原子力顯微鏡（ＡＦＭ）是生物顯微技術的一個重要組成部分，可實現液體環境下活細胞高分辨率的成像與操作，為細胞生物學研究提供了新的方法。近年來，ＡＦＭ已經逐漸發展成為集樣品成像、力測量及操作等功能于一體的多功能生物細胞研究平臺，在細胞研究中得到了廣泛的應用。在簡要介紹ＡＦＭ組成與工作原理的基礎上，詳細闡述了近年來基于ＡＦＭ成像與力譜技術的細胞研究的發展狀況。針對ＡＦＭ本身所存在的不足，介紹了ＡＦＭ與其他技術相結合的研究成果，并對ＡＦＭ在生物細胞研究中未來的發展方向進行了展望。

細胞是形貌分析中最常用的樣品，目前對哺乳動物活細胞成像的分辨率被限制在５０～１００ｎｍ，無法實現細胞表面單一成分的觀察。相對而言，微生物細胞表面具有良好的剛性且界限明確，通過ＡＦＭ可得到納米級分辨率圖像。ＡＦＭ可實現細胞在外部刺激或療法作用下結構變化的動態跟蹤，這對于生物醫學研究具有重要意義，如暨南大學及其附屬醫院利用ＡＦＭ對病變、分化、藥物和物理處理等作用下細胞形貌與結構的變化進行對比分析，研究疾病治療的新方法及藥物的有效性測試。中國科學研究院研究發現通過對人體紅細胞形貌變化的分析可實現早期診斷中缺鐵性貧血與地中海貧血的區分。ＡＦＭ對微生物細胞成像最初是在空氣中進行的，隨著技術的進步逐步發展為在液體環境下對微生物細胞形貌的觀察。Ａ．Ｇｉｌｌｉｓ等人通過對多種不同水平的蘇云金桿菌進行研究發現，利用ＡＦＭ觀察空氣中微生物細胞結構與定量分析鞭毛尺寸，既簡便又可靠；Ｇ．Ａｎｄｒｅ等人利用ＡＦＭ對溶液中極化分布的磷壁酸作用下的植物乳球菌形貌變化進行研究，發現磷壁酸在控制細胞壁的形貌上起著很重要的作用。此外，通過ＡＦＭ實時觀察病原體與藥物間的相互作用可以深入解析抗體與藥物的作用機理，為生物藥學研究提供重要的參考。

細胞的固定是制約活細胞高分辨率成像技術發展的一個難點問題，固定方法的不恰當會導致細胞很容易在探針的作用下脫落或者影響到細胞的活性。已有的細胞固定方法包括：靜電法、共價鍵法、捕獲以及黏附等，其中捕獲與黏附的方法相對而言在活細胞應用中更為理想。Ｒ．Ｄ．Ｔｕｒｎｅｒ等人利用ＡＦＭ對微孔濾膜捕獲的金黃色葡萄球菌進行動態過程觀察發現：在細胞固定狀態良好的情況下，成像分辨率可達到接近分子的級別。

ＡＦＭ成像具有很高的空間分辨率，但是成像速度（約１ｍｉｎ）一直是制約其發展的重要原因。在原子力顯微鏡出現不久，Ｃ．Ｆ．Ｑｕａｔｅ研究小組就提出了快速ＡＦＭ的研究理念，經過２０多年的研究發展，在Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｅｓ研究小組、Ｐ．Ｋ．Ｈａｎｓｍａ研究小組及Ｔ．Ａｎｄｏ等人三個研究團隊的推動下，ＨＳ－ＡＦＭ技術已經逐步成熟起來。Ｔ．Ａｎｄｏ團隊在２００８年已經研究出能夠用于蛋白質分子研究的全套ＨＳ－ＡＦＭ系統。Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｅｓ等人利用音叉形的掃描器實現了目前所能達到的最高成像速率（１３００幀／秒），但是其應用受到了很大的限制。目前一般的ＨＳ－ＡＦＭ技術能夠達到２５幀／秒的成像速率，且反饋帶寬已經超出了１００ｋＨｚ的范圍，可實現生理條件下生物分子結構變化及動態過程的跟蹤成像。在現有ＡＦＭ的設備基礎上，掃描速率已經達到了一個瓶頸，因此，近年來關于ＨＳ－ＡＦＭ的研究重點開始轉向設備的改進、應用范圍及功能的擴展，其研究領域包括２Ｄ晶體系統、單個蛋白、蛋白質自組裝過程、ＤＮＡ結合蛋白、非生物研究中的操作與成像等。如Ｃ．Ｉｇｎａｃｉｏ等人利用ＨＳ－ＡＦＭ對細胞膜表面蛋白進行動態分析，研究生物膜結構與動態過程之間的聯系。目前，用于進行活細胞成像的ＨＳ－ＡＦＭ還沒有完全建立起來，但是已經有相關研究開始利用ＨＳ－ＡＦＭ對單個細胞的動態結構變化進行實時跟蹤成像。

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